药品稳定性试验管理方法研究
文/江苏康缘药业股份有限公司 王园园
摘要：药品稳定性试验管理的主要目的就是为了考察并提高药品的质量和稳定性，从而为药品的有效期和使用期提供理论依据，是药品生产企业QA、QC以及质量部经理的重要工作。药品稳定性试验不仅仅影响着临床用药，同样的也关系到药品生产、研发以及销售等多个环节，为此我们以药品稳定性试验基本理论和方法为基础，探索药品稳定性试验管理的方法，为药品注册和质量控制提供重要参考。
关键词：药品稳定性试验；管理方法；线性回归
药品稳定性试验重要的内容就是考察药物在一定的温度、湿度和光线等条件下的变化情况，为药品的贮存、使用、包装、运输和销售提供技术基础，也对药品的试用期和有效期等的制定有着重要的影响。同样药品稳定性试验包含了影响因素实验、加速实验、长期稳定实验是三个方面，是药品质量控制研究中极其关键的一环。药品的稳定性药物在贮存、运输等环境下保持药物活性的能力。
1.简介
药品稳定性试验管理方法就是通过制定系统的实验和规范考查药品稳定性，观察药物在温度、湿度和光照等条件下的时间变化规律，为药品运输、包装、贮存、销售以及有效期等提供技术基础，保障临床药品使用安全。
2.药品稳定性试验管理方法构建
2.1 检验稳定性试验样品包装
为了模拟真实情况，稳定性样品应该防止在与销售相近的容器中。例如，药品是通过纤维桶内袋装销售，那么稳定性包装测试也应模拟类似材质和容积的容器。
2.2 检测稳定实验的贮存条件
2.2.1 长期稳定性检验
重要的温带区域有北欧、美国、加拿大等，亚热带有日本、美国、西欧等，干热带有伊拉克、苏丹和伊朗等。中国整体来说应该属于亚热带，部分在是热带，因此长期实验应该选择亚热带的温度（25±2）℃和湿度（60±5）%RH，应用ICH国际标准。
2.2.2 加速稳定性实验
温度增加到（40±2）℃，湿度加大到（75±5）%RH。某些对温度反应灵敏的药物由于实际的贮存条件苛刻，因此温度不变，湿度增加到（65±5）%RH接口，试验时间为6月。
部分特殊生物制剂（如需-20℃储存）需要结合情况做出调整。
2.2.3 中间条件稳定性实验
温度选择（30±2）℃，相对湿度选择（65±2）%RH。如果在加速条件下6月内发生显著变化，则对药物样品加设中间放置条件实验，并重新评价显著变化的标准。排除特殊情况和规范，任何药物出现显著变化均代表不满足规定。
2.3 试验频率
药物接受长期实验，频率设定必须能够验证其稳定性。通常来说第一年4次，第二年2次，第三年1次，一直持续到有效期后1年。
加速实验条件下需要进行6个月，其中最少有第0、3和6个月三个时间点的测试，共完成5次实验。
2.4 取样量选择
原则上不能低于以整个实验过程全部用量的2倍。
2.5 稳定性实验的取样分析时间
严格的按照稳定性实验中规定的取样时间进行分析，如果中间遇到特殊情况无法在规定取样时间内进行，可以延迟，但是延迟的时间原则上长期稳定实验不得超过7d，加速稳定性实验不得超过3d。但是加速实验的前2个月内必须按时取样，否则作废。
2.6 稳定性实验样品选择
对于需要接受正式的稳定性研究的药品，最少选择三批向上申报的原料药，并有详细的生产和申报材料信息。申报批次选择要选择中间规模生产的量化批次，并保障生产工艺、合成路线、包装方式等于最终生产保持一致。最终的效果是保障稳定性研究的样品能够代表量产的药品质量。
在企业内部进行常规药品稳定性检测时，需要结合企业实际生产、验证、注册等详细的要求，稳定性实验的样品也必须结合实际情况实际考虑，选择不同的方式和方法。其中正常生产通常会随机选择某一个商业化生产的批次，作为稳定性实验和考察的样品选择。对于变更、验证考察的质量标准的时候，要对变更前后的连续三个批次的药品抽取样品。对于某些有注册需要的药品，也需要连续性的考察三次商业化生产批次，分别抽取样品完成长期和加速稳定性实验。
2.7 重点考察项目
原料药品的重点考察项目包含熔点、形态、含量、有害物质、吸湿性以及药品品性等。
3.药品稳定性试验结果分析
3.1 汇总实验结果
以某一类产品的稳定性考察结果为案例，使用数据统计的办法，对实验结果进行统计和归纳，并分析产品稳定性和有效期。按照上文所述的检测频率记录和统计稳定性考察数据，如下表-1所示：
表-1 某一产品各个批次稳定性实验的考察数据
|
批次 |
0月 |
3月 |
6月 |
9月 |
12月 |
18月 |
24月 |
36月 |
48月 |
|
1 |
99.5% |
99.4% |
99.6% |
99.4% |
99.6% |
99.8% |
99.6% |
99.5% |
99.7% |
|
2 |
99.6% |
99.5% |
99.5% |
99.5% |
99.8% |
99.6% |
99.7% |
99.5% |
99.7% |
|
3 |
99.8% |
99.6% |
99.8% |
99.6% |
99.5% |
99.5% |
99.5% |
99.7% |
99.7% |
|
4 |
99.4% |
99.4% |
99.8% |
99.7% |
99.7% |
99.7% |
99.8% |
99.7% |
99.5% |
3.2 线性公式推导
这里使用Windows office中的表格处理工具，将批次作为计算单元，将检测结果看做是y值，将检测的每一个时间点设置为x值，从而推导出一个线性公式y=ax+b。其中该线性公式的斜率a计算使用excel中的SLOPE公式求得，并结合实际的y值和x值所对应的数据点，来考察各个点在直线两侧的分布进行线性分析。b的计算方式类似，同样借助excel函数工具中的intercept函数求得，同样结合现有的x值和y值，计算该直线函数的截距b的数值。按照相同的步骤和方法计算每一个批次的斜率和截距，得到每一个批次的回归性公式。
4.结语
我们结合药品稳定性分析的基本理论构建了详细的药品稳定性的方法和步骤，最终得出线性回归直线的方程，对于考察原料药品的随着时间变化各项数值和质量的变化提供了依据，最终实现了控制药品质量、推测有效期和使用期的目的。